Assim, as discussões e a educação lideradas pelos prestadores de cuidados sobre as opções de tratamento recentemente disponíveis podem contribuir para resultados positivos do tratamento para pacientes com LLC que enfrentam a primeira linha de terapia. Mais pesquisas poderiam explorar o PPC sobre novas opções de tratamento para LLC para terapia de primeira linha e o impacto potencial de tais discussões no SDM e nos resultados dos pacientes. Como as mutações BTK/PLCG2 e BCL2 são frequentemente adquiridas bastante tarde no curso do tratamento principalmente com agente único, abordagens combinadas limitadas no tempo visando MRD indetectável podem ser uma excelente maneira de evitar o desenvolvimento de mutações de resistência. Na ausência de mutações que conferem resistência, os pacientes poderiam ser retratados com sucesso com o mesmo regime. Análises genéticas sistemáticas de pacientes com recidiva após combinações limitadas no tempo e resultados de estudos de retratamento fornecerão respostas à questão de saber se os tratamentos combinados limitados no tempo são de fato superiores ou iguais à monoterapia contínua. O desenvolvimento de novas abordagens de tratamento, a fim de superar a resistência aos agentes alvo, será um dos principais desafios na investigação da LLC na era livre de quimioterapia, que já começou. Os inibidores de BTK da próxima geração visam reduzir o desenvolvimento de resistência, embora as suas melhorias em relação aos inibidores de BTK atualmente aprovados permaneçam sob investigação.



Portanto, ao prosseguir com o tratamento com BTKi no cenário recidivante/refratário, favorecemos o acalabrutinibe ou o zanubrutinibe, dada a eficácia semelhante e menor toxicidade em comparação ao ibrutinibe. Considerações semelhantes para a adição de anticorpos monoclonais anti-CD20 em combinação existem aqui como no cenário da linha de frente. Venetoclax mais obinutuzumabe por um tratamento com duração fixa de 1 ano é aprovado para pacientes virgens de tratamento com LLC [48].

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Como a LLC é uma doença crónica, a maioria dos pacientes terá recaída durante ou após o tratamento com estes medicamentos e foram descritos vários mecanismos por detrás desta resistência a novos agentes. Nesta revisão, apresentamos as evidências atuais sobre resistência a novos agentes, discutimos abordagens para prevenir o seu desenvolvimento e fornecemos orientações sobre o tratamento de pacientes que já adquiriram resistência. O BTKi não covalente, incluindo pirtobrutinibe e nemtabrutinibe, mostrou eficácia promissora em pacientes com LLC expostos ao BTKi, incluindo aqueles com ou sem mutações de resistência C481S (78, 79). Além disso, o pirtobrutinibe demonstrou tolerabilidade notável, com apenas 1% dos pacientes descontinuando o tratamento devido a um evento adverso relacionado ao medicamento. Nenhum dos agentes está atualmente disponível fora dos ensaios clínicos em outubro de 2022, mas uma vez aprovado representará outra opção para pacientes que apresentam progressão da doença com um BTKi covalente. A monoterapia com Venetoclax (administrada até progressão da doença ou toxicidade inaceitável) também foi avaliada, incluindo um estudo de fase II de 158 pacientes com del17p (mediana de 2 linhas de terapia anteriores) [60].

• As terapias emergentes incluem novas combinações triplas sem quimioterapia, terapias baseadas em anticorpos biespecíficos e baseadas em células para LLC [9,10,11].
• Em comparação com o ibrutinib, os PROTACs também parecem ter como alvo o BTK de forma mais seletiva; no entanto, se isso se traduz em menos toxicidade clínica, só ficará claro quando os PROTACs forem testados em ensaios clínicos.
• A seleção do tratamento certo para o paciente certo requer consideração das características da doença e da sequência de tratamento anterior, bem como das preferências e comorbidades do paciente.
• Pacientes que foram considerados de alto risco devido à disfunção del(17p), del(11q), IGHV não mutado ou TP53 quando a quimioterapia era a única terapia de primeira linha disponível, tiveram resultados muito melhores com a terapia com inibidores de BTK.
• No ensaio de fase 1/2, a terapia CAR-T específica para CD19 mostrou eficácia em pacientes de alto risco com LLC que não responderam ao ibrutinibe [10].

O LLS financiou pesquisas iniciais que descobriram como certas células cancerígenas usam o BTK para se desenvolver e crescer. Desde então, os medicamentos que reduzem os níveis de BTK revolucionaram o tratamento de linfomas de células B, como LLC, SLL e células do manto. “Os inibidores de BTK previamente aprovados ligam-se seletivamente, mas também ligam-se quimicamente ao BTK, o que chamamos de ligação covalente”, explica Lee Greenberger, Ph.D., Diretor Científico do LLS.

Tratamento De LLC Guiado Por MRD Com Ibrutinib Plus Venetoclax

A leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno (LLC/SLL) é caracterizada pelo acúmulo de linfócitos anormais no sangue, medula óssea e tecidos linfóides, levando a um sistema imunológico enfraquecido e a um risco aumentado de infecções para os pacientes. As Diretrizes da NCCN para LLC/SLL ressaltam a necessidade de uma avaliação abrangente de múltiplos fatores para determinar a abordagem de tratamento mais apropriada para cada paciente. Para a terapia de primeira linha, o processo de seleção deve considerar o status de IGHV do paciente, o status da mutação del(17p)/TP53, a idade e as comorbidades. Na escolha da terapia subsequente, devem ser consideradas a terapia anterior, comorbidades e mutações de resistência. Sem evidências claras de cura funcional, é importante inscrever os pacientes em ensaios clínicos, quando disponíveis. Tratamentos combinados por tempo limitado podem prevenir eficazmente a aquisição de certos tipos de resistência, mas atualmente as monoterapias por tempo indeterminado são amplamente utilizadas na linha de frente e é importante saber como tratar melhor os pacientes com resistência adquirida a esses medicamentos. A próxima seção se concentrará nas opções de tratamento experimental para pacientes com recidiva ou progressão com novos agentes aprovados, mas começará com uma breve visão geral das evidências atuais sobre o sequenciamento ideal das opções de tratamento aprovadas.



O tratamento inicial da LLC tende a ser conservador, visto que, muitas vezes no momento do diagnóstico, os pacientes apresentam poucos sintomas, sem sinais de progressão significativa da doença (2). Os pacientes muitas vezes entram num período de “observação e espera” (vigilância ativa) para monitorar a progressão da doença (3).

Terapia De Primeira Linha Para Leucemia Linfocítica Crônica

Quando utilizado em combinação com um anticorpo monoclonal anti-CD20, a continuação de venetoclax por mais de 2 anos pode ser considerada em pacientes com del17p, mutação TP53 ou naqueles que apresentam DRM detectável no final do tratamento. Ambas as opções de tratamento baseadas em BTKi e venetoclax apresentam extensos dados de eficácia e segurança em pacientes que já receberam TIC e que são virgens de novos agentes.

• Vários PROTACs direcionados a BTK foram desenvolvidos e a primeira análise examinando especificamente sua atividade na LLC mutada em BTK C481S demonstrou atividade da construção MT-802, enquanto o ibrutinibe não mostrou nenhuma atividade relevante em células mutantes (100).
• Em estudos de fase II avaliando acalabrutinibe após intolerância ao ibrutinibe ou zanubrutinibe após acalabrutinibe ou intolerância ao ibrutinibe, a maioria dos pacientes (~ 60%) não apresenta toxicidade recorrente, embora obtenha benefícios clínicos adicionais [65, 66].
• O Zanubrutinibe já está aprovado para tratar linfoma de células do manto, linfoma de zona marginal e macroglobulinemia de Waldenström.
• Dados os dados de eficácia global superior de venetoclax e BTKi em comparação com inibidores de PI3K na LLC, uma abordagem de sequenciação utilizando regimes baseados em venetoclax após progressão com ibrutinib e BTKi após progressão com venetoclax é o atual padrão de tratamento [92,106].
• Nos próximos anos, é provável que novas terapias direcionadas substituam os regimes de imunoquimioterapia na maioria dos pacientes.

Novos inibidores não covalentes de BTK de terceira geração foram projetados para superar esse mecanismo de resistência ligando-se reversivelmente ao BTK sem interagir com o C481. Dois dos novos BTKi de terceira geração, vecabrutinibe e fenebrutinibe, mostraram prova de conceito inicial, mas não parecem ser avaliados posteriormente na LLC [95,96]. Dois outros BTKi de terceira geração, ARQ 531 e LOXO-305, produziram resultados promissores em seus primeiros ensaios clínicos e avançaram para o próximo estágio de testes clínicos [97,98]. ARQ 531 é um BTKi não covalente que se liga à região de ligação ao ATP do BTK e demonstrou sua atividade em um estudo de fase 1 em pacientes com LLC recidivante/refratária [98].

Os Seguintes Estágios São Usados ​​para CLL:

No TRANSCEND CLL 004, a monoterapia CART dirigida por CD19 alcançou uma ORR de 82% (45% CR), com taxas de uMRD no sangue periférico e na medula óssea de 75% e 65%, respectivamente. O subconjunto de 11 pacientes com doença duplamente refratária teve resultados semelhantes (ORR 80%, taxa de RC 60%, uMRD do sangue periférico 78%, uMRD da medula óssea 67%) [90]. Este estudo também incluiu uma coorte combinando lisocabtagene maraleucel com ibrutinibe, alcançando uma ORR de 95% (47% CR) e uMRD no sangue periférico em 89% (79% na medula óssea) (91).


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